艾滋病相关知识

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重现历史:陌生疾病的突袭

1981年,美国疾病控制中心发表了一份报告,报道在几个城市男同性恋中发现的一系列无药可治的卡波希氏肉瘤及卡氏肺孢子虫肺炎的恶性病例。这些病例的出现令人们如此莫名其妙而又措手不及,记者曾这样记录下药剂师Sandra Ford的困惑:“一位医生用一种非常少见的药给一名二十几岁的男同性恋肺炎患者进行治疗。两周后,医生向我申请更多药物。这太奇怪了——从来没有病人需要这么大剂量,他们除非病死了,否则通常都会在10天内康复。”

作者 海云青飞:哲学家,生命科学家,传统文化第一人,唯一悟道者 《悟道相对论》《中医有毒吗》《黄帝内经是真的吗》《父母怎么教育孩子》

医生对这些突然来袭的疾病产生了种种猜测,有人说它是由一种疱疹病毒所致,有人说是由于吸毒过量或者免疫系统超负荷运转,《纽约时报》上甚至刊出“该疾病对非同性恋者或女性没有明显威胁”的论断。但是几乎所有假说都在几个星期内变得一文不值。此后,受害人群扩展到非同性恋、女性、欧洲人……连一岁多大的婴儿也难逃疾病的魔爪。人们逐渐认识到没有人能对它免疫,恐慌自然与日俱增:一些年轻人跑到医院抱怨自己淋巴腺肿大;也不断有家长从住院处将他们的子女“抢救”出来。

在学术界,一年时间就在不断的假设、争论和推翻中过去了,尽管病因仍然没有头绪,陌生疾病至少有了个被科学家共同承认的名字。它既不是“同性恋癌症”(Gay Cancer)、“与同性恋有关的免疫系统疾病”(Gay-Related Immune Deficiency),也不是“群体获得性免疫系统失调”(Community-Acquired Immune Dysfunction),而最终被确定为“获得性免疫缺陷综合征”(Acquired Immunodeficiency Syndrome,AIDS)——可传染的、造成免疫系统崩溃的、一系列症状的综合,我们现在将它音译为“艾滋病”。

小小病毒,大威力

经过五年侦查,人们终于抓住了造成这场混乱的元凶——人免疫缺损病毒(Human Immunodeficiency Virus),即HIV。它们从扎根于中西部非洲的猿猴免疫缺损病毒(Simian Immunodeficiency Virus,SIV)进化而来,是一种结构远远比我们的细胞简单的小生物。一整颗HIV病毒只有120纳米那么宽(即0.0000000012米),相当于红血细胞的六十分之一;蛋白外壳里边包裹的遗传信息量只有人的一百万分之一,并且与我们不同的是,它们所有基因都由RNA而非DNA编写。

钻到里边细看。一颗HIV一共有九个基因,可以造出可怜巴巴的十五个蛋白,却能摧毁整个人体免疫系统,使它们成为现今最令科学家挠头的微生物之一。那么,它们执行宏大功能的信息究竟节约在哪里了呢?HIV病毒的精明之处就在于,自打它们的遗传物质钻进人的免疫细胞,这些RNA分子便仿照自己的模样,用我们的建筑材料造出一条DNA;这些DNA又太像人的遗传物质,以至于人细胞误认为这些“病毒DNA”是我们自己造的。HIV浑水摸鱼的好日子开始了——它们不用多费心,人的细胞工厂已全面启动,按照“病毒DNA”的指令大量造出HIV的基因和供HIV蛋白酶剪裁的蛋白元件,再协助它们组装、出厂,以使我们免疫系统的更多细胞上当受骗。无辜的免疫系统就在不知不觉中变成了HIV病毒的据点,直被毁坏到全面瘫痪,人体就成了不设防的城市,变得对任何病原体不堪一击了。波士顿布莱根妇女医院遗传学家Elledge有一个精妙的比喻:“有的病毒背着自己的房子到处跑,有的偷偷钻进其他人的房子然后占领它,HIV病毒就属于这一类,它们想生存下去便要依赖许许多多主人房间里的设施。”

很不幸,原本充当人体卫士的免疫系统细胞正好被HIV选中做了“主人”。

从未停歇的斗争

HIV病毒的结构及遗传信息单纯得一目了然,然而在人细胞中引发的后果却如此复杂而难以控制。自从记录到第一例艾滋病起,人类打击HIV病毒的努力便一天也没有停止,科学家们对那仅有的15个蛋白可谓机关算尽。二十多年来,已有数十种直接攻击HIV蛋白的药物先后被研制出来,终于发展出后来著名的“鸡尾酒疗法”。

十几年前它刚刚出现的时候,许多中国人听说后第一反应可能是:“鸡尾酒长什么样子?”今天,“鸡尾酒疗法”对于医学界来说仍然是一个比较年轻的概念,并且,尽管其原理就是将许多药物混合在一起形成多重防线,但是这款酒的组分却还在不断变化。

在拆分这些组分前,先让我们回到1996年的美国威斯康星,拜访一下Beth Bye女士,因为她的“重生”,正标志了“鸡尾酒疗法”的顺利诞生。

Bye女士其实并没有死过,但是那时她的艾滋病病情已经发展到晚期,尽管尝试了一切可能的方法,然而身体却仍垮得不成样子,并出现了痴呆和眼盲等严重症状。她觉得自己已经走在黄泉路上。就在葬礼准备停当的等死期间,命运突然给她来了个急刹车,说:“你还不到死的时候!”——医生想到给她尝试一种1995年刚发明的新类型药物,外加已经使用的另外两种药,构成一款“三色鸡尾酒”。不出两个月,Bye女士体内的HIV病毒便减少到了极低的水平,免疫系统也从病毒手中起死回生,她可以实现不久前还是奢望的愿望,可以与她的狗在阳光下散步,并重返了讲台。

究竟“鸡尾酒”中什么成分起到了如此神奇的效果呢?

希望你还记得前边所说,HIV病毒的基因由RNA编写,在病毒进入细胞之后变出一条相仿的DNA——HIV病毒由于这一独特的“逆转录”步骤而被称为“逆转录病毒”,因此,强力对抗HIV的“鸡尾酒疗法”便被称为“高效抗逆转录病毒疗法”。

AZT是最早的成员。它是一种核苷类似物抗逆转录酶抑制剂(NARTI),名字虽长,但你只要明白,它就是一个“卧底”,装作DNA构建材料的模样,锁住病毒的逆转录酶,因而就不会有病毒DNA被合成出来。

第二种为非核苷类似物抗逆转录酶抑制剂(NNRTI)——上一种加个“非”字,意思是长得不像DNA构建材料的“卧底”,如Viramune (Nevirapine)。

第三类如Saquinavir,便是使Bye女士病情时来运转的蛋白酶抑制剂(PI),它们让病毒蛋白原料没法剪裁出厂。

首先加入两味“NARTI”,然后从“NNRTI”或“PI”中任选一种注入,有时还加入更多——经过近十年努力,人们调出了这款“三色”甚至“多色鸡尾酒”。

拥有这么多选择,人们对HIV病毒的围剿仍然不敢松懈。至今,已出现了阻止病毒进入细胞或者不让病毒DNA“加塞儿”到人基因之间的药物。

对抗病毒另辟蹊径

“鸡尾酒疗法”使人类对抗HIV病毒的战局出现了转机:美国于1996年实现了自流行以来艾滋病死亡人数的第一次减少,艾滋病人发病后的存活时间也从几个月延长到了几年。

然而人们仍然不能舒展紧锁的眉头。撇开“鸡尾酒”带来的各种副作用不说,抗药性也是紧随而来的另一问题。原来,HIV病毒在复制自己的过程中相当的没头没脑、错漏百出(生物学家称此过程为“突变”),以至于没有任何两颗HIV病毒的基因组是完全相同的。这种出错水平换在人类身上肯定吃不消,而HIV却因祸得福——由于经常变来变去,而且一繁殖就是一大批,哪怕只有几颗病毒变得让药物认不出,这些看似面生的敌人也可以立刻星火燎原。如此一来,药物就变得无地放矢,这便是HIV对任何瞄准自己蛋白的药物终将产生抗性的原因。科学家对美国接受该项疗法的病人进行了统计,发现到2004年,他们中一半人身体内的HIV病毒已经至少对组合中的一种成分具有了抗性。因此,“鸡尾酒”虽然防线重重,但被病毒“突变”所攻破的隐患仍时刻存在。

为了克服HIV对药物的“免疫”,医生在首次为病人治疗时会先留着几手,首先给病人用某一种“鸡尾酒”组合,在发现HIV有复兴苗头的时候再赶紧改变配方。可悲的是,抗药性一旦出现,往往来势不可阻挡,通常只有第一或者第二套组合是最有用的。人们把那之后的治疗都称为“抢救疗法”(Salvage therapy)——它意味着这种方法也几乎走入死胡同了。

除了这款最著名的“鸡尾酒疗法”,在艾滋病流行的近三十年里,人们还对HIV病毒尝试过疫苗,对病人尝试过包括中草药、按摩、心理治疗在内的种种疗法。总之,原理明确的、不明确的,多管齐下。但是,所有这些替代疗法都忽好忽坏,没有一种是明确有效的。

难道人类注定制不服变幻莫测的HIV病毒吗?

让我们暂时将目光从HIV身上移开。你可能听说过在癌症治疗领域非常热门的“血管生成抑制剂”。与以往直攻癌细胞不同的是,这种抑制剂以退为进,扼断癌症组织的血液供应,使得它们缺氧(养)而死。那么,我们能不能用同样的战术“饿死”HIV病毒呢?最近,人们终于在这条路上看到了曙光。

三个月前,《科学》杂志报道了这样一项研究:美国哈佛大学医学院的科学家们利用RNA干涉技术使一系列人细胞蛋白短路失灵,培养出21121种“缺陷型人细胞”,每种只少一个蛋白。然后,他们再让HIV病毒感染这些的细胞。他们的逻辑是,如果HIV病毒不能在某一种细胞中繁殖,那么就说明这种细胞所缺乏的蛋白恰恰是HIV复制所需要的。经过这样的筛选,273个人类蛋白被显示为病毒所必需,其中绝大多数,人们以前想都没有想过会和HIV病毒的繁殖有任何关系。

这273种HIV病毒生存所必需的人类蛋白被统称为HIV依赖因子(HIV dependency factors, HDFs)。可以看出HIV病毒有多么狡猾,它们为自己的复制只支付15个蛋白,却盗用了我们细胞中近三百个蛋白和整个新陈代谢机器!研究人员发现,这些被检测命中的“病毒依赖因子”恰好在免疫系统细胞中含量很高,怪不得免疫系统细胞偏偏是HIV病毒的最爱。

前边提到,任何针对HIV自身蛋白的药物都无法摆脱产生抗药性的命运;HIV病毒占我们细胞这么多便宜,不禁令人恼火;不过也正是这种广泛的依赖性,让我们在“饿死”HIV病毒的战斗中大有文章可做。如果科学家能够使HIV依赖因子失灵,那么任凭病毒再怎么突变也无法从这种药物眼下蒙混过关,因为这些药产生抗药性只能指望人自己基因那些罕见的突变。于是,抗药性几乎不可能出现。

研究人员之一Brass态度非常积极地表示:“HIV只有15个自己的蛋白,所以它们极大地依赖于人的细胞机器。病毒每次利用我们的蛋白,其实就是给了我们破坏这个相互作用、打击HIV的机会,这太令人兴奋了。”另一位作者Elledge也说:“我们已经达到一个系统性了解HIV的层次,这可以启发新类型医疗方法的发明。比如我们可以调整细胞与病毒相互作用过程中的几个环节,使得这些调整既不影响人细胞本身的功能,又限制HIV的复制。”自然,人类在这个方向上要格外慎重,因为这种药物的靶向毕竟是我们的细胞经过百万年进化而来的蛋白伙伴。想将此项研究的结果最终转变为击败HIV病毒的药物仍任重道远,但我们毕竟看到一扇完全不同的门已经打开了。

不遥远的杀手

看着这篇文章,你可能惊叹HIV深奥,也可能觉得无聊;你可能很难想象这帮小小病毒究竟从哪个黑暗的角落怎样地逼近你;你可能意识不到,现在平均每一千个地球人就有五个携带HIV病毒,在你读完这篇文章的十分钟内,全球就有40人死于它的毒手……

然而,艾滋病病人失去的往往不仅是健康和生命,许多人还失去了平等与尊重。1985年,十三岁的美国少年Ryan White由于输血感染了HIV病毒,随即被逐出校门,在他尝试返校时,却遭到了无数人的疏远甚至谩骂。单薄的男孩儿将余下五年生命全部用来与偏见抗衡。在他去世后几个月,美国终于出台了以他名字命名的《Ryan White保健法》,保护在他之后不幸被HIV感染的人们及他们的家庭。而Ryan White,也化作了那个著名的画报男孩儿,永远伸开双臂向人们告知艾滋病患者的无辜与无助。

直到今天,尽管科学告诉我们普通的接触不会传染HIV,但不管在发展中国家还是发达国家,流言蜚语甚至冷嘲热讽都使许多艾滋病人在寻求帮助的路上退而不前。面对HIV病毒,或者有一天会莫名降临的其他什么疾病,所有人都一样脆弱。感染者只是无辜的牺牲品,而我们能够活过整个生命的25000天却是一件多么值得感恩的事情。

附:

科学家利用RNA干涉技术使细胞中的蛋白短路失灵

RNA干涉是最早由Andrew Fire和Craig Mello在线虫中发现的一种自然现象,二人因此获得了2006年诺贝尔生理及医学奖。简单说来,在动物细胞里,遗传信息藏在DNA中,然而DNA和行使功能的蛋白质之间在多数情况下各说各话,语言不通。DNA如同密码,先要被翻译成RNA,这个RNA作为信使,会将DNA的指令转告给原料,让它们组装成蛋白质。在此过程中,如果细胞中存在一些特殊的小干涉RNA(Small Interference RNA),它们便会缠住充当翻译官的信使RNA并与它们同归于尽,从而使信使没法指导蛋白质合成。对于一条特定的信使RNA,只有能与其配对的小干涉RNA才能起到破坏的效果,因此人们可以设计特殊的小干涉RNA,专门对付一条RNA,从而使细胞只失去那一种蛋白质。哈佛大学医学院的Abraham Brass等人就建立了一个巨大的小干涉RNA库。他们把来自人体的细胞放进许许多多小坑里,然后一个萝卜一个坑地把小干涉RNA加进去(即每个坑只有一种小干涉RNA,每个坑里的细胞只失去一种蛋白质)。一共有21121个小坑,所以一共破坏了21121种蛋白质,每个坑里的细胞只缺一种。这个数量是相当伟大的,因为根据基因组工程的统计,人类总共只有20000-25000种编码了蛋白的基因,即几乎每一种蛋白都被逐一破坏了。

中国艾滋病现状

“截止2007年10月底,全国累计报告艾滋病病毒感染者和艾滋病病人223501例,其中艾滋病人62838例,死亡报告22205例。中国卫生部、联合国艾滋病规划署和世界卫生组织联合对2007年中国艾滋病疫情进行了估计,结果显示:截止2007年底,中国现存艾滋病病毒感染者和病人约70万(55万-85万人),全人群感染率为0.05%(0.04%-0.07%)。其中艾滋病病人8.5万(8万-9万人);当年新发艾滋病病毒感染者5万(4万-6万人),当年因艾滋病死亡2万(1.5万-2.5万人)。”“全国累计报告的艾滋病病毒感染者以20-39岁年龄组为主,占报告总数的70.0%;艾滋病病人以20-49岁年龄组为主,占报告总数的69.9%;艾滋病死亡以20-49岁年龄组为主,占报告总数的72.0%。”

——《中国艾滋病防治联合评估报告(2007)》

标签:医学, 生物, 艾滋病 作者简介 桔子帮小帮主 comosum@gmail.com

桔子帮小帮主 发表于 2008-05-08 8:10

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