表观遗传学 后基因组时代的领舞者

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DNA双螺旋的解码者、诺贝尔奖获得者Watson说:“你可以继承DNA序列之外的一些东西。这正是现在遗传学中让我们激动的地方。”

不久前,美国国立卫生研究院利用由“路标计划”管理的新基金,启动了表观基因组学研究计划,一批表观遗传学项目和研究人员将获得数百万到上千万美元的经费支持。几乎在同时,国家自然科学基金委员会召开了以表观遗传学为主题的双清论坛,组织我国表观遗传学领域有代表性的专家进行研讨,为自然基金委在表观遗传学领域的重大项目投入进行前期准备。

参加此次双清论坛的专家之一,清华大学医学院表观遗传学与癌症研究所、教育部长江学者特聘教授孙方霖接受了《科学时报》的专访,首次通过媒体介绍了表观遗传学研究在国内外的现状和该学科令人激动的无限前景。

《科学时报》:表观遗传学作为生命科学研究中一个比较新的研究领域,它的概念和研究范畴应该如何界定?

孙方霖:表观遗传学(Epigenetics)是与遗传学(genetic)相对应的概念,是在研究与经典孟德尔遗传法则不相符的许多生命现象过程中逐步发展起来的。长期以来,一直有一种困惑困扰着研究遗传与进化的学者们,他们发现除了基因序列外,似乎另有一些因素影响着基因的表达。而这些因素所起的作用,又往往因环境、个体的差异而各不相同。这些因素究竟是什么?在什么样的情况下起作用?所起的作用有多大?这些就是表观遗传学所要研究的问题。

在当今的词汇中,表观遗传学被定义为“在基因组序列不变的情况下,可以决定基因表达与否并可稳定遗传下去的调控密码”。这些密码包括DNA的“后天性”修饰(如甲基化修饰)、组蛋白的各种修饰等。与经典遗传学以研究基因序列决定生物学功能为核心相比,表观遗传学主要研究这些“表观遗传密码”的建立和维持的机制,及其如何决定细胞的表型和个体的发育。因此,表观遗传密码构成了基因(DNA序列)和表型(由基因表达谱式和环境因素所决定)间的关键信息界面。它使经典的遗传密码中所隐藏的信息产生了意义非凡的扩展。

表观遗传学的研究将有助于我们回答这样一些问题:什么机制导致同一个细胞内的等位基因(DNA序列完成相同)发生了功能上的差异?这种差异机制是如何建立又是如何在连续的细胞传代中维持下去的?从一个单个受精卵发展成人体中200多种不同类型细胞过程中DNA的序列也是不变的,这一过程被认为主要受“表观遗传密码”的调控,这一密码是什么?而对这些问题的回答,从根本上说,将推动人类对生命进化理论的认识的深化和革新。

《科学时报》:谈起我国在表观遗传学领域的研究现状,大多评论为“与发达国家相比起步稍晚,但差距不大”。请您介绍一下国内外的研究状况。

孙方霖:表观遗传学是上世纪80年代后期逐渐兴起的一门新学科。自上世纪80年代以来,分子生物学技术的发展也将表观遗传学的研究推到了一个前所未有的高潮。迄今,我们对表观遗传控制和它潜在机制的理解取得了相当的进步。表观遗传学已成为后基因组时代一个重要的新前沿,并已成为全球研究热点。正如DNA双螺旋结构的解码者、诺贝尔奖获得者Watson的话所说:“你可以继承DNA序列之外的一些东西。这正是现在遗传学中让我们激动的地方。”

尽管表观遗传学研究已有一段时间,但真正受到广泛重视并取得进展还是近十年的事,特别是在2000年以后,表观遗传学研究已成为当今生命科学研究的前沿和热点。

欧盟早在1998年就启动了解析人类DNA甲基化谱式的研究计划“表观基因组学计划”,以及旨在阐明基因的表观遗传谱式建立和维持机制的“基因组的表观遗传可塑性”研究计划。目前,美国癌症研究联合会和世界卫生组织里昂抗癌中心正在筹备两个与疾病相关的表观遗传组学研究计划。

自2001年以来,世界知名的医药公司诺华公司,在分别位于瑞士的研究总部和位于美国波士顿的研究分部设立了表观遗传学研究中心。该公司最近发现一种影响表观遗传修饰的药物在临床实验中对肿瘤具有良好的疗效。

我国科技部于2005年开始启动在表观遗传学方面的研究工作,启动了一个研究“肿瘤和神经系统疾病的表观遗传机制”的“973”项目,重点在于探讨肿瘤和神经系统疾病发病过程中的表观遗传学机制。但项目支持面相对狭窄、支持力度也比较小,许多表观遗传学的重大问题的研究并未包含在内。在过去的几年中,我国的部分研究组在表观遗传学领域取得了多项可喜的进展。

《科学时报》:这样一个令人激动的学科未来面对怎样的机遇和挑战,它的前景如何?

孙方霖:目前表观遗传学虽然已取得一些重要进展,但许多重大的关键问题依然有待突破。

在未来的5~10年中,表观遗传学的研究将主要围绕这样一些主题展开:在表观遗传的机制与功能方面,表观遗传信息的建立和维持、表观遗传修饰、与表观遗传调控相关的非编码RNA的研究仍将持续相当一段时间;将细胞信号网络与表观遗传修饰、染色质重塑乃至基因表达等不同层面调控网络整合,深入认识从信号到表观遗传调控乃至个体生长、发育和对环境适应的分子机理,都是需要解决的重要问题。

表观遗传学在重大医学问题的研究上,将着力弄清表观遗传在干细胞分化与组织再生过程中的作用机制;表观遗传调控与学习和记忆能力;表观遗传密码与寿命的关系;表观遗传与重大疾病的发生发展;表观遗传机制在DNA损伤与修复过程中的功能;表观遗传在不同性别中的作用差异等等。

与表观遗传相关的农业育种问题的研究,将阐明环境变化如何影响个体性状、植物抗性等。我国虽幅员辽阔,但可耕种面积不多,如何利用表观遗传的相关原理培育出抗寒冷、抗干旱、抗盐碱等新植物品种以及经济性状优良的动物品种也是我们要面对的挑战。

作为参与表观遗传学领域研究的一员,我有这样一种感受和认识:我们所面对的是一个令人激动并有望推动生命科学一系列重大突破的新前沿学科,而我们也正幸运地站在中国全方位辉煌发展的起点上,如何抓住这些难得的历史机遇,从一些关键学科入手,最终促成我国生物医学和现代农业的飞跃发展,并最终领先于世界,是值得我们深思的问题。

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我国表观遗传学研究取得令人鼓舞的进展

目前我国在表观遗传学的研究至少涵盖了 DNA的甲基化修饰与功能研究、组蛋白的表观修饰与功能、癌症和神经疾病的表观遗传调控、染色质重塑、结构与功能等重要领域。国内从事表观遗传学研究的队伍也在不断壮大,随着研究的不断深入,相信一些从事人类重大疾病研究、干细胞研究、体细胞重编程研究、衰老研究、神经科学研究等的科学家都将加入到这个领域,因为这些科学问题的分子机制都离不开表观遗传调控。

在过去的几年中,我国的部分研究组在表观遗传学领域取得了令人鼓舞的进展,多项研究成果在包括《细胞》、《自然》在内的国际权威学术刊物上发表。其中有代表性的工作包括:中国科学院院士、上海生命科学院裴钢率领的研究组开展了肾上腺激素受体GPCR与表观遗传调控的研究,其成果于2005年发表在生物学权威杂志Cell上;清华大学医学院表观遗传学与癌症研究所教授孙方霖领导的研究组发现了不同性别个体中表观遗传调控的差异,这一研究发表在2005年的Nature Genetics上;他们还研究了组蛋白和表观遗传蛋白对染色质高级结构的调控,研究结果发表在2006年的Genes & Development杂志上。

中国农业大学教授巩志忠对DNA去甲基化调控基因沉默的机理研究,相关研究发表在2006年的Plant Cell和2007年的EMBO R;中科院植物所研究员种康与遗传发育所研究员鲍时来合作,发现组蛋白精氨酸甲基化调控拟南芥开花发育发表在2007年的EMBO J。

从总体上来讲,我国在表观遗传学领域已形成一定的研究规模,并显示出参与国际前沿学科竞争的能力。

作者:洪蔚 来源:科学时报 发布时间:2008-2-19 2:40:7 孙方霖:表观遗传学 后基因组时代的领舞者

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作者 tuenhai:这个星球上对大道理解最为深刻的人,著有《道解相对论》《圣医治国——黄帝内经客观点评》《理性即慧根》《父母怎么教育孩子》。咨询微信或QQ (备注 tuenhai.com)

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